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花粉症研究の最先端に迫る |東京都医学総合研究所 廣井隆親 後編

多くの日本人が悩む花粉症を研究され、舌下療法を長きにわたり研究されている廣井先生にお話をうかがってきました。

最終回である今回は、花粉症研究の今とこれからについて、お話を聞きたいと思います。

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廣井隆親(ひろい・たかちか)
公益財団法人 東京都医学総合研究所 花粉症プロジェクト プロジェクトリーダー。
平成2年 日本大学大学院松戸歯学研究家博士課程 卒業 日本大学松戸歯学部保存種復学を経て、平成4年 米国アラバマ州立大学バーミンガム校・免疫ワクチンセンターにて研究。平成7年 大阪大学微生物病研究所免疫化学研究室、平成15年 東京大学医科学研究所免疫化学研究室を経て、平成23年 財団法人東京都医学総合研究所 プロジェクトリーダー。平成24年4月より現職。

舌下療法とは?

――前回の最後に、神経ブロック剤の注射で花粉症の症状を抑える、というお話をうかがいました。そういう治療法と、先生の研究とは違うんですか?

廣井:
「違います。舌下療法は免疫療法の一種です。『減感作療法』とも言われていました。

本来なら患者に与えてはいけないアレルゲンを、患者自身に症状が出ない範囲で少しずつ与えてやり、アレルゲンに慣れさせる方法です。

すると、アレルギー反応が弱くなり、消える場合もある。これが減感作療法です。

この効率やメカニズムの解明を行っています。実はこの療法には、意外に長い歴史があるんです」

――たとえば?

廣井:
「よく挙げられるのは『うるし職人』の例です。江戸時代のうるし職人の家では子供が幼い頃からうるしを少しずつ食べさせます。

そうすると、うるしにかぶれにくい体質になることは知られていました。

19世紀の米国では、まだ医者という職業が確立していませんでしたが、アメリカンインディアンの民間療法として、これと同じように「つたうるし」を用いた同じ療法が行われていたということです。

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この減感作療法を、現代の言葉では『免疫療法』と言い直したわけです」

――くわしく教えてください。

廣井:
「本来なら、アレルギーのある人にとってアレルゲンは『毒』のはずです。

しかし『少しずつ』与えると症状が出ない。

この現象は、どうやらヘルパーT細胞には、個人差はありますが大量のアレルゲンを与えると、アクセルを吹かして強くアレルギー反応をするけれど、少量のアレルゲンを長期間与えた場合は、今までの抗原量では量が少なく反応が鈍くなる、という性質があるとわかってきたんです」

――これがアレルギーのしくみなんですね。

廣井:
「ところが最近、このTh2細胞の働きを抑制するやり方もいろいろあることがわかってきました。

これらを解明し、特異的にアレルギーを抑制する方法が見つかれば、花粉症研究は『勝ち』です。

ただし、なんでもかんでも抑制するわけにはいきません。先ほど言ったように、全てのヘルパーT細胞を完全に抑え込んでしまうと、免疫力が落ちてしまうし、これを失くすことで違った病気が起きないとも限らないからです。

となると、アレルゲンとむすびつく特異的なTh2細胞だけを抑制したいわけです」

カギを握る「苦味レセプター43」と口腔内常在菌

――先ほど話が出たマーカーですか?

廣井:
「そういうことです。このマーカーは、ヘルパーT細胞の表層に存在していて、特定の苦味成分とむすびつきます。

この細胞がアレルギー反応を誘導しているTh2細胞を抑制しているのです。

私たちは、この花粉症を抑制する有力なマーカーとして、『苦味レセプター43』を発見したんです」

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――苦味?だから「舌下療法」なんですか?

廣井:
「苦味と舌下療法は直接は関係ありません。『苦味レセプター43』は味細胞以外にも存在し、それぞれいろいろな整理反応を引き起こします。

舌や口腔にある『苦味レセプター43』以外は、たとえカフェインのような物質とむすびついても、Th2細胞に発現している免疫細胞と同様に、脳に「苦い」という感覚を伝達しないんです。

たとえば、小腸の細胞にもこのレセプターは存在します。これらはカフェインなどとむすびつくと、『味』ではなく、血糖値をコントロールする物質を出します。

つまり『苦味レセプター43』は、『味』と名前が付いていますが、細胞によって放出する伝達物質が違うんです。

さらに、『苦味レセプター』と分類できるマーカーだけで、人では26種類もあります。『苦味レセプター43』はその中のひとつです。

その26種類とその組み合わせ、そして発現量の変化に伴って、たいへん複雑な反応をします。

舌の上にある苦味レセプターの場合は、それを『甘苦い』とか『渋い』とかさまざまな複雑な味覚となって現れます」

――それが花粉症とどう関係してくるのですか?

廣井:
「私たちが考えたのは、日常の食べ物の成分や、口の中に棲む常在菌の代謝物質が、口腔内に存在するTh2細胞の『苦味レセプター43』に影響を与えているのではないかということです」

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――それが花粉症と関係がある、ということですね?

廣井:
「そんなふうに仮定しています。

さらに、常在菌の種類や数は、食事をはじめとする生活習慣、環境で大きく左右されます。

ということは、この常在菌の状態が、先ほど使った『体質』という言葉の本当の意味なのではないかとも考えることができるわけです」

――体質は常在菌のことか。意外です。

廣井:
「これは生活習慣だけでなく、土壌や空気などによっても異なりますし、住んでいる場所や民族によっても変わってきます。常在菌の種類や数は、人間の生活環境に依存しているからです」

――苦味と口腔内の常在菌。だから舌なのですね?

廣井:
「舌下免疫療法のスタートは口腔内です。だから口腔内の免疫が大きく影響していると考えます。

しかし問題は、本丸であるT細胞が口腔内からは採取できないことです。なぜならT細胞は粘膜には存在せず、採取しようと考えたら、口の中をメスで切り取るしか方法がないからです。そんなことはできません。

だから末梢血(通常の血液のこと)から採取しています」

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――この血液でT細胞の苦味レセプターを調べるということですね。

廣井:
「そうです。先ほど述べたように、『苦味レセプター43』だけでなく26種類の『苦味レセプター』との組み合わせや発現量、そして感受性とのかかわり、さらには常在菌の研究です。

常在菌の割合は食物の種類などに影響を受けますし、歯磨きによる影響を大きく受けます。

衛生面においても、もちろん全体の菌数が減るだけでなく、口腔細菌の種類の割合も変化します」

花粉症解明のキーは「エピゲノム」

――そうやってヒトが「花粉症になる体質」か「なりにくい体質」かが決まってくるんですね?

廣井:
「ただし、1つとか2つの要因で決まることもないだろうと思います。花粉症の研究者が四苦八苦しているのはその点です。

ひとつひとつの研究は間違っていないのだけれど、それがこの病態のどれくらいを占めているのか、つまり花粉症の全貌がわからないのです」

――予想を超えた広がりをもつ課題だったんですね。

廣井:
「遺伝病などは、原因となる遺伝子を見つければいいのですが、花粉症はそう簡単な話ではない。

ここが花粉症研究のむずかしいところです。

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インフルエンザも罹患する人としない人がいます。他の感染症も同じです。

ペストだって罹って亡くなった人と生き残った人がいる。だから、何がどのくらい影響を与えているのかを解明するのは非常にむずかしいんです。

そこで私たちは、ゲノムからエピゲノムへと注目する対象を移していったんです。

――ゲノムとエピゲノム?

廣井:
「ゲノムとは、生き物がもつDNAの情報のすべてです。このDNAの中に遺伝子があります。

以前は、遺伝子の違いで病気に罹るか否かが決まると考えられていました。ヒトはすべて遺伝子に依存し、遺伝子を調べればすべてがわかると思われていたんです。ほとんど遺伝情報信者のように。

ところが、それでは辻褄の合わない現象が起きていることがわかったんです。そこでエピゲノムが注目されるようになりました。

――エピゲノムについて教えてください。

廣井:
「DNAはRNAへ転写され、RNAはたんぱく質を作ります。

このたんぱく質が、私たちの体自体になったり、酵素を含めて体をコントロールする物質になったりします。

エピゲノムとは、簡単に言うとDNAの配列が正常であっても、最終的にタンパク質の発現に影響する酵素作用が変化する現象です。

しかし、DNAは正常の人と変わりないのに、この過程でエラーが起きます。このエラーを引き起こしている部分がエピゲノムです。

アレルギーやガンも、このエピゲノムが引き起こしたエラーだという考え方は、支持されつつあります」

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――エピゲノムと花粉症とは、どんな関係があるのですか?

廣井:
「前に花粉症には外的環境因子が関わっていると述べましたが、その外的環境因子がエピゲノム作用により悪さをして、たとえばTh2細胞エラーを起こさせているのではないかとも考えられるのです。

ストレスも、食生活の変化も、大気汚染も、です。

アレルギー全般はこれが主な要因だろうと言われています。また、前に述べた『花粉症は遺伝しない』ことも、このしくみで説明できます。

これが現在の花粉症研究の先端です」

――その最先端の治療法が、舌下療法というわけですね?

廣井:
「そうです。花粉症を根治しようとするなら、現在は舌下療法(つまり減感作療法)しかありません。

将来的には、レセプターに効率的にむすびつく薬剤として、有効な口腔常在菌などからの代謝物質などを分離する、といったことが試みられるでしょう。

しかしそれは未来の話です。

私の目下の課題は、レセプターがどれだけ治るヒトと治らないヒトのバイオマーカーとして機能し、どう治っていくのかを探ることです。

ただし、先ほども述べたように、苦味レセプターだけでも26種類あります。それらは複雑に絡み合っているので、パズルを解くように、ひとつひとつ解き明かしていかなければなりません」

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――お話を聞くまでは、花粉症が発症する仕組みがひとつあって、それを一発で治す薬を開発しているのだとばかり思っていました。

廣井:
「アレルギーはスギ花粉症だけではありません。

例えば、食物アレルギーや自己免疫疾患のリウマチなどは、アレルギーと病能が似ています。ただし、花粉症アレルギー研究は確実に進んでいます」

――なるほど、これからもっと研究が進み、花粉症で悩む人が一人でも少ない未来が到来することを期待しています!本日はありがとうございました。

花粉症の原因と対策 |東京都医学総合研究所廣井隆親 前編
なぜ花粉症になるのか? |東京都医学総合研究所 廣井隆親 中編
花粉症研究の最先端に迫る |東京都医学総合研究所 廣井隆親 後編

取材・文/鈴木俊之、写真/荻原美津雄、取材・編集/設楽幸生(FOUND編集部)

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